РУС | ENG

8.5. ПАТОГЕНЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У МАТЕРИ И ПЛОДА ПРИ ВНУТРИУТРОБНОЙ ИНФЕКЦИИ

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что основными па-тогенетическими факторами, обусловливающими и предопределяющими внутриутробное инфицирование плода и комплекс системных, функциональ-ных и метаболических расстройств при этой патологии, являются:

1. Патогенное действие возбудителя инфекции, токсических и фер-ментных факторов их патогенности.

2. Отсутствие нормальной микрофлоры у плода в момент инфицирова-ния, обеспечивающей подавление патогенного конкурентного штамма возбу-дителя или их симбиоза.

3. Дисфункция фетоплацентарного комплекса, предшествующая и/или развивающаяся на фоне внутриутробного инфицирования плода и усугуб-ляющая функциональные и метаболические расстройства при указанной па-тологии.

4. Гормональный дисбаланс в системе мать-плацента-плод, усиление продукции провоспалительных гормонов и цитокинов.

5. Физиологический и/или патологический иммунодефицит матери и плода.

6. Цитокин- и гормоноопосредованные метаболические, функциональ-ные и структурные изменения как в зоне инокуляции инфекционных пато-генных факторов, так и за ее пределами.

В связи с этим необходимо проанализировать механизмы действия ука-занных факторов, инициирующих развитие ВУИ или формирующихся по ме-ре развития инфекционно-воспалительного процесса и обусловливающих возникновение стереотипного комплекса вторичных неспецифичных метабо-лических расстройств у матери, плода и в последующем у новорожденного.

Прежде всего, необходимо остановиться на общих закономерностях и особенностях инфекционного процесса различной этиологии и локализации, в частности, имеющего место и при внутриутробном инфицировании плода.

Установлено, что инфекционный процесс представляет собой законо-мерно возникающую в организме совокупность метаболических, структур-ных, функциональных, иммунологических, гормональных и других рас-стройств в ответ на повреждающее действие инфекционных патогенных фак-торов (Литвицкий П.Ф., 2002). Однако инфицирование организма матери, эмбриона или плода еще не означает немедленного или обязательного разви-тия инфекционного процесса. В то же время инфекционные агенты являются главными этиологическими факторами развития заболевания, без которых невозможно формирование патологии.

Внутриутробная контаминация плода различными видами возбудите-лей не определяет однозначного развития специфической инфекции у ребен-ка. ВУИ может иметь следующие последствия (Коломиец А. Г., 1985; Хелле-нов Э. А, 1994; Цинзерлиг А. В., 1992; Шабалов Н. П., 1996):

1. Рассасывание плодного яйца (в самом начале развития).

2. Самопроизвольный выкидыш.

3. Мертворождение или преждевременные роды.

4. Пороки и аномалии развития.

5. Развитие инфекционных болезней с типичной клинической картиной.

6. Развитие соматических заболеваний, которые диагностируются сразу после рождения или развиваются через какое-то время (отсроченная патология).

7. Рождение клинически здорового ребенка (носительство).

Таким образом, очевидно, что главный этиологический фактор еще не есть причина болезни. Последняя представляет собой процесс динамического взаимодействия главного этиологического фактора, макроорганизма с его ре-активностью и резистентностью и условий среды, приводящих к развитию болезни. В случае высокой резистентности и быстрого формирования специ-фических иммунологических механизмов защиты в организме матери и пло-да воздействие инфекционного патогенного агента не приводит к развитию инфекционного процесса.

Факторы патогенности возбудителей инфекционного процесса могут быть представлены несколькими разновидностями, в зависимости от харак-тера и степени выраженности которых и находятся особенности локализации инфекции и клинических проявлений патологии (Бондаренко В.М., 1999; Вертиев Ю.В., 2000). К факторам патогенности относят, прежде всего, сле-дующие:

1. Бактериальные эндо- и экзотоксины и ферменты патогенности, обес-печивающие проникновение возбудителей в ткани и развитие неспецифиче-ских или специфических общих проявлений интоксикации.

2. Факторы адгезии, определяющие тропизм возбудителя и его способ-ность взаимодействовать с биологическими мембранами различных клеток, в частности, с мембранами эпителиальных клеток.

3. Факторы, определяющие резистентность возбудителя к различным специфическим и неспецифическим механизмам защиты макроорганизма.

Данные литературы последних лет убедительно свидетельствуют о токсиноопосредованной обусловленности инфекционных заболеваний (Езеп-чук Ю.В., 1985; Вертиев Ю.В., 1987, 2000; Бандажевский Ю.И., 1989; Бонда-ренко М.В., 1999).

Установлено, что специфические механизмы повреждения, свойствен-ные бактериальным, вирусным и другим инфекциям и интоксикациям, фор-мируются на первом этапе развития патологии за счет определенного тро-пизма возбудителя к тем или иным органам и тканям, селективной рецепции токсинов, бактерий, вирусов, простейших и других возбудителей определен-ными рецепторными структурами клеток (Вертиев Ю.В., 1996).

Обращает на себя внимание тот факт, что вслед за кратковременной специфической фазой адгезии и/или рецепции инфекционных факторов пато-генности, формируются неспецифические механизмы патологии на органном и системном уровнях, зачастую не зависящие от биологических особенно-стей возбудителя, также инициирующих молекулярно-клеточные механизмы развития инфекционного процесса (Vamada K. M., Olden K., 1978; Mosesson M. W., Amrani D. L., 1980).

Клиническая картина инфекционного процесса различной этиологии определяется развитием ряда типовых патологических процессов: воспале-ния, лихорадки, гипоксии, типовых расстройств кислотно-основного состоя-ния, коагуляционного гемостаза, микроциркуляции (Чеснокова Н.П., Михай-лов А.В., 1999). В то же время очевидно, что «специфика» инфекционного процесса относительна, обеспечивается лишь определенным тропизмом воз-будителя или факторов его патогенности к тем или иным тканям, особенно-стями комбинации и развертывания во времени типовых патологических процессов и реакций на системном, органном, клеточном уровнях.

Как уже было сказано выше, одним из ведущих факторов развития внутриутробного инфицирования плода является наличие очагов острого или хронического инфекционно-воспалительного процесса различной этиологии со стороны внутренних органов или урогенитального тракта беременных. Установлено, что воспалительные процессы половых органов бактериально-вирусной природы занимают около 50% среди гинекологических заболева-ний (Анисимова М.И., Чеснокова Н.П., Глухова Т.Н., 1990; Кулаков В.И., Вихляева Е.М., 1995; Зорина И.В. с соавт. 1996), а вульво-вагинальный кан-дидоз составляет до 40 % в структуре инфекционной патологии нижнего от-дела гениталий (Адаскевич В.П., 1996). Тенденция к увеличению частоты воспалительных процессов генитального тракта, возбудителями которых яв-ляются хламидии, вирусы, микоплазмы, листерии, грибковая инфекция, ус-ловно-патогенная микрофлора, привносит определенную специфику в харак-тер воспалительного процесса гениталий матери.

В связи с этим необходимо проанализировать механизмы развития ряда типовых патологических процессов, в частности, воспаления, составляющего основу внутриутробного инфицирования плода.

Одним из ведущих путей инфицирования плода является трансплацен-тарный (гематогенный). При восходящем пути инфицирования плацента также может быть вовлечена в инфекционный процесс уже вторично, через инфицированные околоплодные воды. При этом плацента становится не столько барьером, сколько резервуаром для инфекции. Развитие плацентита в случаях внутриутробного инфицирования плода характеризуется типовым нарушением структуры и функции, микроциркуляции, гемостаза, гемореоло-гии и трофики плода. Развитие комплекса сосудистых и тканевых изменений в плаценте, свойственных воспалению, сопровождается, безусловно, наруше-нием гормоно- и цитокинпродуцирующей функций плаценты. Однако систе-матизированные данные относительно характера функциональных рас-стройств плаценты при внутриутробном инфицировании плода в отечествен-ной литературе отсутствуют.

Стереотипная динамика сосудистых и тканевых изменений свойствен-на острому инфекционному воспалению различных отделов урогенитального тракта беременных, сопровождающемуся инфицированием плодного яйца, плода и новорожденного.

Таким образом, очевидно, что важнейшим типовым патологическим процессом, составляющим основу ВУИ, является воспаление, которое может носить характер острой, хронической и рецидивирующей форм патологии. К настоящему моменту четко определены общие закономерности развития со-судисто-тканевых изменений при различных клинических вариантах воспа-ления, зависящие лишь в определенной степени от специфических биологи-ческих особенностей возбудителя инфекции (Серов В.В., Пауков В.С., 1995).

Важно отметить, что характер морфофункциональных изменений со стороны плода при его внутриутробном инфицировании в значительной мере определяется сроками гестации, а не только биологическими особенностями возбудителя.

Данные литературы свидетельствуют о том, что воспаление как типо-вой неспецифический комплекс сосудистых и тканевых изменений еще не сформирован на ранних этапах эмбриогенеза. В период формирования бла-стулы, эмбрио- и трофобласта действие экзогенных раздражителей инфекци-онной природы приводит или к гибели зародыша, или к частичному повреж-дению его структур с последующим формированием множественных врож-денных пороков развития (Серов В.В., Пауков В.С., 1995). Наиболее демон-стративны в этом аспекте цитопатогенные эффекты вируса краснухи на эм-брион в случае развития заболевания у беременной женщины.

При краснухе врожденные пороки развития, такие как пороки глаз (ка-таракта, микроофтальмия, глаукома), пороки сердца, глухота, другие стигмы дизэмбриогенеза выявляются у 50% новорожденных, если мать болела в 1-й месяц беременности; у 25-14% - в случае заболевания на 2-3-м месяце бере-менности и у 3-8%, если мать переболела позже (Шабалов Н. П., 2004).

Рецидивирующий генитальный герпес с вирусемией во время беремен-ности также может явиться причиной гибели плода, вызывая до 30% спон-танных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50% поздних выки-дышей (Адаскевич В. П., 1996).

Врожденные пороки сердца описаны не только при краснухе, но и при цитомегалии, герпесе, а также при энтеровирусных инфекциях (Самохин П.А., 1986; Яворовская В. Е., 1995). По данным А. В. Цинзерлинга (1993) у женщин, инфицированных энтеровирусами, достоверно чаще, чем у других, рождались дети с врожденными пороками развития, причем для Коксаки В – инфекции были характерны кардиоваскулярные дефекты, для Коксаки А – аномалии развития желудочно-кишечного тракта. Такие формы патологии со стороны головного мозга, как микроцефалия, гидроцефалия, наблюдаются при краснухе, энтеровирусных инфекциях, цитомегалии, герпесе (Chonmai-tree T., 1989; Thomas G., 1987; Baldwin S., 1989; Хелленов Э. А., 1994; Шаба-лов Н.П., 2004). Поражения глаз в виде кератоконъюнктивита, катаракты, хо-риоретинита диагностированы при краснухе, герпесе, цитомегалии (Deorari A.K., Broor S., Maitreyi R.S., 2000; Шабалов Н. П., 2004). Большая частота врожденных пороков развития отмечена при микоплазмозе (Вуду Г.А., 1986; Цинзерлинг А. В., 1992) - 63,8 до 100% в различных группах детей по резуль-татам вскрытий.

Продуктивный компонент воспалительной реакции начинает формиро-ваться в конце эмбриогенеза и начальный период фетогенеза. В случае воз-действия инфекционного патогенного фактора на материнский организм и плод в этот период возникают процессы фиброза селезенки, печени, стромы поджелудочной железы, фиброэластоза миокарда, пролиферации миелоид-ной ткани (Лазюк Г.И., 1981).

В позднем фетальном периоде еще не окончательно сформированы ме-ханизмы развития воспаления у плода. В ответ на внутриутробное инфици-рование у плода развиваются альтеративно-пролиферативные изменения. К ним присоединяются типовые нарушения со стороны микроциркуляторного русла. Однако характерной особенностью воспалительного процесса в фе-тальном периоде является отсутствие эффективных местных и системных специфических и неспецифических механизмов защиты, обеспечивающих формирование барьеров. Последнее определяет быструю генерализацию ин-фекции при внутриутробном инфицировании, развитие ареактивных некро-зов в различных органах и на слизистых оболочках с образованием эрозий. Подобный тип воспалительных реакций со стороны плода характерен для вирусной инфекции. В ряде случаев (туберкулез, сифилис, кандидоз, листе-риоз) инфицирование плода проявляется развитием типичных гранулем, ха-рактеризующихся казеозным распадом ткани (Серов В.В, Пауков В.С., 1995).

Особенностью механизма развития инфекционного воспаления у плода в этот период является недостаточность фагоцитоза, обусловленная незрело-стью рецепторного аппарата фагоцитов, отсутствием достаточного количест-ва опсонинов и хемоаттрактантов (Вельтищев Ю.Е., Ермолаев М.В., Ананен-ко А.А., 1983; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996). В связи с этим у плода не формируются нейтрофильный и моноцитарный барьеры, не обеспечивает-ся эрадикация инфекционных возбудителей за счет процессов киллинга и гидролитического разрушения в фаголизосомах (Белова Л.А., 1997). Кроме того, в печени плода недостаточен синтез плазменных факторов свертывания крови, а также наблюдается преобладание антикоагулянтных механизмов, в связи с чем замедлено образование тромбов в кровеносных сосудах, недоста-точна фиксация инфекционного патогенного фактора в зоне его инокуляции.

Таким образом, закономерностью развития воспалительного процесса инфекционной природы у плода при внутриутробном инфицировании в ран-ний фетальный период является склонность к генерализации инфекционно-воспалительного процесса и развитию септического состояния в связи с не-достаточностью местных и системных механизмов защиты (Гуревич П.С., Барсуков В.С., 1982; Броун Р., 1995). Генерализованная внутриутробная ин-фекция в поздний фетальный период возникает на фоне значительного сни-жения иммунологической реактивности организма беременной, обусловлен-ного тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, а также аку-шерскими осложнениями (Тареева Т. Г., 1994; Шабалов Н. П., 2004).

Инфицирование плода на более поздних сроках – во 2-м и 3-м тримест-рах беременности, - вызывает развитие разнообразной неспецифической клиники – гепатоспленомегалии, анемии, желтухи, хориоретинита, гипотро-фии, пневмопатии, пневмонии, менингоэнцефалита, сепсиса (Назаров В. Г., 1992; Федорова М. В., Серов В.Н., 1997). Зачастую, генерализованная гной-но-септическая инфекция является причиной антенатальной гибели плода. У детей, погибших в раннем неонатальном периоде, исследователи также отме-чают высокую частоту (84,5%) совпадения пневмопатий с внутриутробной инфекцией (Шастина Г. В, Цинзерлинг А. В., 1991).

При внутриутробном инфицировании плода на поздних сроках бере-менности или в родах клинические проявления ВУИ при рождении и в ран-ний неонатальный период зависят от стадии болезни. Если на момент рожде-ния заболевание находится в начальной фазе, то инфекция манифестирует в первые трое суток жизни, если в середине заболевания – ребенок рождается с клинической картиной болезни (конъюнктивит, пневмония, менингоэнцефа-лит, поражение ЖКТ, отит, морфофункциональная незрелость, пневмопатия, отечный синдром, гепатолиенальный синдром, геморрагический синдром, гипотрофия, синдром срыгивания, другие признаки инфекционного процес-са) (Дементьева Г. М., Кешишян Е. С., 1990; Ремезов А. П., 1995; Самсыгина Г. А., Яцык Г. В., 1990). Если же роды протекают в конечной стадии болезни, то клинически может наблюдаться синдром дизадаптации (пролонгированная желтуха, анемия, медленное восстановление массы тела) (Павлова Е. В., 1987; Тареева Т. Г., 1994).

В ряде случаев под влиянием инфекционных патогенных агентов (воз-будителей туберкулеза, хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза, токсо-плазмоза, вирусов, грибов), возникает хронический инфекционно-аллергический процесс, в основе которого лежат недостаточность систем киллинга, незавершенность фагоцитоза и как следствие - длительная внутри-клеточная персистенция инфекционного агента (Йегер Л., 1986; Серов В.В., Пауков В.С., 1995; Samucidine M., Barreto J., Folgosa E. et al. 1999). При этом, как правило, формируется клеточно-опосредованная гиперчувствительность замедленного типа или аутоиммунный процесс у матери. Недостаточность фагоцитоза и специфических иммунологических механизмов защиты при ря-де хронических инфекционных процессов гениталий и внутриутробном ин-фицировании плода может быть проявлением физиологического или патоло-гического иммунодефицита матери, плода и новорожденного (Гоцадзе Т.Г., 1995).

В связи с этим, большой интерес представляют проспективные наблю-дения за инфицированными, но клинически здоровыми в момент рождения детьми для выявления возможной отсроченной патологии. Так, по данным Э. А. Хелленова (1994), у детей с персистенцией вирусов Коксаки достоверно чаще на протяжении первого года жизни встречались ОРВИ, кишечные ин-фекции, явления перинатальной энцефалопатии, кардиопатии, аллергическо-го диатеза. Описываются такие проявления отсроченной патологии у детей с врожденной краснухой в возрасте старше 1 года, как нарушение речи, сахар-ный диабет, гипотиреоидизм и другие (Хелленов Э. А., 1994). По данным ря-да авторов, при внутриутробном инфицировании вирусами Коксаки, клини-ческая манифестация патологии – хронические нефропатии, аллергические заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, поллинозы), сахар-ный диабет, - впервые может наблюдаться и спустя несколько лет после рож-дения (Коноплева Т. Н., 1991; Лозовская Л.С., Яцык Г. В. 1990; Менемчиадис Г. И., 1988). Особое внимание занимает пролонгированное течение пораже-ний ЦНС, выявляемых у детей с врожденной цитомегаловирусной, энтерови-русной, герпетической, краснушной инфекцией. К ним относятся задержка психомоторного развития, гипертензионно - гидроцефальный синдром, судо-рожный синдром, синдром гипервозбудимости ЦНС (Цинзерлинг А. В., 1992; Веденеева Г. Н., Фоменко Б. А., 1997). При персистенции хламидийной ин-фекции возможно развитие воспалительных заболеваний суставов, органов дыхания, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, глаз. Так, хламидийная инфекция является триггерным агентом при болезни Рейтера у детей (с развитием конъюнктивита, поражение суставов и мочеполовых ор-ганов), которая при этой патологии наблюдается в 100% случаев (Битти В. Л., Моррисон Р. П., 1995; Hughes R. A., Keat A. C. 1994). Внутриутробное инфицирование микоплазмами недоношенных детей приводит к формирова-нию у них хронической патологии легких и рассматривается как индуци-рующий агент ревматоидного артрита (С. В. Прозоровский, И. В., Раковский, 1995; Alfa M.J., Embree J. E., 1995).

Таким образом, внутриутробная инфекция не только индуцирует пато-логию плода и новорожденного, но и участвует в развитии отсроченной па-тологии, выявляемой у детей с ВУИ на протяжении первого года и старше. Следует отметить, что формирование отдаленной патологии при внутриут-робном инфицировании остается малоизученным и требует дальнейшего ис-следования.

Обсуждая патогенез функциональных и метаболических расстройств у матери и плода при ВУИ, необходимо остановиться на закономерностях формирования иммунного статуса плода. Необходимо отметить, что лимфо-циты обнаруживаются в периферической крови эмбриона лишь на 7-8-й неделе внутриутробного развития. В крови плода зрелые В-лим-фоциты вы-являют на 12-15-й неделе развития, содержание Ig G в крови плода до 17-й неделе беременности составляет в среднем 0,1 г/л, к 32-й неделе повышается до 0,4 г/л, а у новорожденных составляет 1 г/л. Высокий уровень Ig G у ново-рожденных достигается не столько за счет их активного синтеза, сколько за счет трансплацентарного перехода (Ледванов М.Ю., Киричук В.Ф., 1996).

Иммуноглобулины классов М, А, Е не поступают трансплацентарно от матери. Синтез Ig А плодом начинается на 13-14-й неделе, однако уровень его вплоть до рождения ребенка остается низким, так же как и уровень Ig М.

К 19-й неделе гестации кровь плода содержит все компоненты системы комплемента. Содержание фракции С3 и С4 в крови плода к моменту родов достигает 50-75% уровня, определяемого у матери. Наряду с этим уровень компонентов мембранно-атакующего комплекса С8 и С9 едва достигает у новорожденных 10% аналогичных показателей у взрослых. Низкое содержа-ние С3 в крови плода и новорожденного определяет недостаточную опсони-зирующую активность плазмы и высокую чувствительность к патогенному воздействию возбудителей внутриутробной инфекции.

Среди систем гуморальной защиты плода определенное значение отво-дится околоплодным водам, в которых обнаружены лизоцим, бета-лизин, трансферрин, иммуноглобулины классов А, G (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996).

Как указывалось выше, у плода и новорожденного имеет место физио-логическая недостаточность фагоцитоза, обусловленная низким хемотакси-сом и адгезией фагоцитирующих клеток, недостаточным образованием лей-коцитами бактерицидных свободных радикалов- супероксид-аниона, переки-си водорода, гидроксильного радикала, синглетного кислорода.

Вышеизложенное делает очевидным тот факт, что физиологический иммунодефицит плода и новорожденного предопределяет их высокую чувст-вительность к цитопатогенному воздействию инфекции.

Антигенная стимуляция иммунной системы плода при внутриутробном инфицировании далеко не всегда сопровождается ее адекватной реакцией, определяемой характером возбудителя (Бандажевский Ю.И., 1989; Сидорова И.С., Матвиенко Н.А., 1999). Так, исследование крови плода (полученной с помощью кордоцентеза) на 21-й неделе беременности, осложненной внутри-утробной вирусной инфекцией с виремией, показало развитие лимфоцитоза и увеличение уровня натуральных киллерных клеток в крови плода. В то же время, по данным ряда авторов, при бактериемии определяется нейтрофилез, но субпопуляции лимфоцитов остаются без изменений (Долгина Е.Н., Непо-кульчицкая Н.В., Самсыгина Г.А., 1994).

По данным литературы, развитие внутриутробной инфекции плода возникает на фоне выраженной депрессии клеточного иммунитета, а воз-можно, является и главным этиологическим фактором подавления активно-сти Т-системы лимфоцитов, в частности, Т-хелперов (Шунько Е.Е., 1995; Буслаева Г.Н., Непокульчицкая Н.В., Самсыгина Г.А., 1997). Депрессия Т-хелперов может явиться следствием прямого избирательного воздействия вирусов, простейших, грибов и другой инфекции или служить тем исходным фоном, который предрасполагает к инфицированию плода.

По данным ряда авторов, у новорожденных, родившихся от матерей с очагами инфекции, снижена продукция интерферона лейкоцитами (Кузьмен-ко Л.Э., Малиновская В.В., Овечко-Филипова Л.Н., Саляева М.В., 1993). Им-мунодепрессия у новорожденных при внутриутробном инфицировании со-храняется в течение 6 месяцев и более, являясь основой для формирования иммуноопосредованной патологии.

Состояние специфических иммунологических механизмов защиты бе-ременных, предопределяющих возможность внутриутробного инфицирова-ния плода, трудно оценить, поскольку иммунный статус человека чрезвы-чайно лабилен и в значительной мере обусловлен совокупностью взаимосвя-занных факторов: биологическими особенностями возбудителя, состоянием иммунологической реактивности организма, гормонального баланса, дозой и путями проникновения инфекционного агента в организм матери и плода.

В связи с вышеизложенным трудно ожидать выявления каких-то сте-реотипных изменений со стороны В- или Т-систем лимфоцитов беременных в ответ на антигенную стимуляцию при внутриутробном инфицировании.

Общеизвестно, что В-система лимфоцитов или СД19-лимфоциты, представлены В1- и В2-субпопуляциями. В1-субпопуляция еще в эмбрио-нальном периоде покидает костный мозг, физиологическая регенерация В1-лимфоцитов поддерживается в брюшной и плевральной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез антител только класса Ig M без взаимодей-ствия с Т-хелперами в ответ на воздействие антигенов полисахаридной при-роды. Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на белковые анти-гены (Игнатьева Г.А., 1998). Значение субпопуляций В1- лимфоцитов в раз-витии внутриутробного инфицирования плода практически не изучено. Имеются лишь обобщенные данные о роли В-лимфоцитов в патогенезе ВУИ без дифференцировки их на В1- и В2-субпопуляции.

Наиболее важными клеточными элементами в обеспечении специфиче-ских иммунологических механизмов защиты являются В2-лимфоциты, кото-рые после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют В-зависимые зоны селезенки и лимфатических узлов. В2-лимфоциты обеспечивают развитие иммунных или аллергических реакций за счет продукции соответствующих антител на фоне антигенной стимуляции и плазматизации лимфоидной ткани.

Как известно, основной субпопуляцией СД3 Т-лимфоцитов являются СД4 Т-лимфоциты-хелперы, обеспечивающие включение в иммунный ответ В-систем лимфоцитов, и СД8-цитотоксические Т-лимфоциты. СД8 Т-лимфоциты являются эфферентным звеном развития клеточно-опосредованного иммунитета и реакций гиперчувствительности замедленно-го типа (клеточных реакций) в ответ на воздействие бактерий, вирусов, про-стейших, грибов и других антигенов, аллергенов (Игнатьева Г.А., 1997).

Данные литературы свидетельствуют о том, что даже при нормальном течении беременности формируется иммунодефицит, обусловленный сниже-нием общего количества Т- и В-субпопуляций лимфоцитов. Физиологиче-ский иммунодефицит беременных обусловливается в значительной мере раз-витием гормонального дисбаланса, связанного с изменением функциональ-ной активности гипоталамо-гипофизарно-гонадотропной системы и интен-сивностью продукции плацентой гормонов и цитокинов. Иммуносупресси-рующим действием обладают гормоны АКТГ, кортикостероиды, хориальный гонадотропин, эстрогены, прогестерон, секреция которых при беременности резко возрастает (Шабалов Н.П., Шабалова Н.Н., 1987). Иммуносупресси-рующим действием у беременных обладает также ряд гормонов и цитокинов, продуцируемых плацентой и плодом, в частности, трансформирующий фак-тор роста-, интерлейкин-1(ИЛ-1), блокирующие процессы пролиферации активированных лимфоцитов и тем самым обеспечивающие защиту плода от иммунного цитолиза (Ширшев С.В., 1994).

Плацента и плод синтезируют также альфа-фетопротеин, уромодулин, белковый фактор трофобласта, эстрогены, АКТГ, кортизол, простагландин Е (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996). Последние вызывают развитие имму-носупрессии и тем самым, с одной стороны, подавляют иммунные реакции отторжения плода, а с другой, - облегчают внутриутробное инфицирование плода при проникновении возбудителей через плацентарный барьер.

В отечественной литературе, посвященной иммунному статусу бере-менных с внутриутробным инфицированием плода, констатируется, что для женщин с очагами инфекции характерны подавление клеточного иммунитета и отсутствие выраженной реакции со стороны гуморального иммунитета, что является одним из звеньев в патогенезе внутриутробного инфицирования. По мнению многих авторов, индуцированная иммуносупрессия у беременных является ведущим патогенетическим фактором развития ВУИ плода.

Однако существует ряд противоречий во взглядах на характер наруше-ний клеточного и гуморального иммунитета при беременности. Так, напри-мер, В.И. Говалло (1987), М.В Корулина (1993), Т.Г. Сухих (1997) указывают на снижение абсолютного содержания Т-лимфоцитов (СД3) за счет значи-тельного уменьшения Т-хелперных (СД4 субпопуляций). В то же время, по данным I. Castilla (1989), при беременности прежде всего изменяется соот-ношение регуляторных Т-лимфоцитов в сторону супрессирующих субпопу-ляций.

А.И. Аутеншлюс (1996) доказал, что у беременных с более выражен-ными воспалительными изменениями содержание Т-хелперов (СД4) и Т-супрессоров (СД8) было минимальным. Однако О.В. Иванова (1985) указы-вает на неизменность показателей СД16 и СД19 у беременных с хронически-ми очагами инфекции. В исследованиях З.Ф. Васильевой (1989) наоборот, отмечается повышение содержания В-лимфоцитов у женщин с данной пато-логией. Д.В. Рюмин (1999) выявил снижение Т-хелперов и В-лимфоцитов на фоне увеличения Т-супрессоров у беременных из групп риска по внутриут-робному инфицированию плода.

До недавнего времени казалось очевидным, что супрессирующие функции в иммунном ответе обеспечиваются одной субпопуляцией СД8Т-лимфоцитов – супрессоров. В настоящее время изменились взгляды на меха-низмы супрессии иммунного ответа. Более четко определена роль СД8 Т-лимфоцитов, включающих цитотоксические субпопуляции и клетки-продуценты лимфокинов. В то же время иммуносупрессирующие эффекты возникают в процессе антагонистического взаимодействия различных субпо-пуляций T-лимфоцитов-хелперов (Th1, Th2, Th3) и продуцируемых ими ци-токинов, в частности, гамма-интерферона, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

Важная роль в развитии иммуносупрессии отводится АКТГ, глюкокор-тикоидам, подавляющим продукцию провоспалительных цитокинов в клет-ках мононуклеарно-фагоцитирующей системы, стимулирующих апоптоз ти-моцитов и индуцирующих лизис лимфоцитов.

В решении проблем патогенеза расстройств иммунного статуса у бере-менных с ВУИ плода важная роль должна быть отведена изучению интен-сивности продукции и характера взаимодействия вышеуказанных цитокинов. Однако это направление исследований, практически не разработанное в аку-шерско-гинекологической практике, требует дальнейшего развития.

Несмотря на разноречивые взгляды в отношении состояния клеточного иммунитета у беременных с ВУИ, ряд авторов приходит к заключению, что при вирусной инфекции изменения в иммунной системе выражены в боль-шей степени, чем при бактериальной (Кира Е.Ф.,1997; Сухих Г.Т., 1997).

Нет единого мнения и по поводу нарушений гуморального иммунитета у беременных с внутриутробным инфицированием плода. Иммуноглобулины играют важную роль посредников в каскадном развитии иммунного ответа и частично могут обусловливать интенсивность эффекторных ответов клеточ-ного иммунитета по инактивации и элиминации бактериальных, вирусных и грибковых антигенов. Изменения в иммунном статусе беременных с инфек-ционной патологией выражаются в дисглобулинемии. Между тем, ряд авто-ров (Сухих Г.Т. с соавт., 1997; Castilla I., 1989) вообще не выявили достовер-ных изменений уровня иммуноглобулинов в периферической крови. По мне-нию М.Г. Газазян (1999), у женщин групп риска имеет место повышение уровня в крови IgM и IgA одновременно с нарастанием уровня циркулирую-щих иммунных комплексов. Однако Д.В. Рюмин с соавт. (1999) отмечает снижение уровня IgA у беременных с хроническими очагами инфекции.

О.И. Линева (1999) считает, что наряду с увеличением содержания в крови IgA у беременных из групп риска по ВУИ может отмечаться высокое содержание и IgG. Исследования И.С. Сидоровой (1999), напротив, убеди-тельно доказывают факт снижения уровня IgG у беременных этой группы, причем, чем активнее воспалительный процесс, тем меньше уровень IgG в крови.

По мнению ряда авторов, уменьшение концентрации IgG может быть обусловлено участием их в формировании циркулирующих иммунных ком-плексов (Старостина Т.А., 1992; Сухих Г.Т, 1997). Увеличение содержания ЦИК в периферической крови может указывать на активное связывание по-ступающих в кровоток антигенов и антител.

Как известно, иммунокомплексные реакции развиваются при недоста-точности клиренса иммунных комплексов. Формированию данных реакций благоприятствуют хронические инфекции с персистированием в организме чужеродных антигенов, приобретенные и наследственные дефекты С3 и дру-гих фракций комплемента, Fc-рецептора макрофагов, CR1-рецептора эритро-цитов и самого Fc-фрагмента антител, обеспечивающих в условиях нормы элиминацию и инактивацию токсических иммунных комплексов (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999).

Повреждающее действие на ткани оказывают растворенные комплек-сы, образованные в небольшом избытке антигены, плохо поддающиеся фаго-цитозу и длительное время циркулирующие в кровотоке. Токсические им-мунные комплексы фиксируются в тканях, отслаивают эндотелий и осажда-ются на базальной мембране сосудов. При этом происходят обнажение су-бэндотелиальной выстилки и развитие эндотелиальной дисфункции, что со-провождается каскадом реакций, обеспечивающих активацию системы ком-племента, калликреин-кининовой системы, внутреннего и внешнего меха-низмов формирования протромбиназной активности, системы фибринолиза (Серов В.В., Пауков В.С., 1995; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996; Чесно-кова Н.П., Михайлов А.В. с соавт., 2003).

Важная роль в развитии иммунокомплексной патологии отводится ак-тивации макрофагов, тромбоцитов, нейтрофильных и базофильных лейкоци-тов, тучных клеток и, соответственно, продуцируемым ими биологически ак-тивным соединениям - цитокинам. Освобождение медиаторов аллергии при-водит к формированию воспалительного процесса с его классическими ста-диями - альтерацией, экссудацией, пролиферацией, а также развитию васку-лита, периартериита и других форм патологии.

Данные литературы относительно роли циркулирующих иммунных комплексов в развитии ВУИ плода ограничены. Так, установлено, что самый высокий уровень ЦИК в периферической крови беременных определяется при сочетании акушерской патологии с гипотрофией плода. Предполагается, что ЦИК откладываются в плаценте, вызывая ее повреждение и обусловливая развитие фетоплацентарной недостаточности. Дисбаланс в иммунной систе-ме приводит к глубоким изменениям в плаценте и усугубляет фетоплацен-тарную недостаточность (Середина Т.А., 1991). Однако точку зрения об из-менении уровня в крови циркулирующих иммунных комплексов в случае внутриутробного инфицирования плода разделяют не все клиницисты.

Таким образом, анализ данных литературы, посвященной роли нару-шений специфических иммунологических механизмов защиты в патогенезе ВУИ плода, позволяет придти к следующим выводам:

1. Физиологический иммунодефицит беременных или индуцируемый ранее до его возникновения или после его развития на фоне действия пато-генных факторов (стресс, гормональный дисбаланс, экстрагенитальная и ге-нитальная патология), создает благоприятную основу для внутриутробного инфицирования плода.

2. Антигенная стимуляция макрофагов лимфоидной ткани, эндотелия сосудов, тучных клеток при внутриутробном инфицировании плода сопро-вождается развитием системного ответа на повреждение, проявляющимся не только иммунными или аллергическими реакциями, но и развитием гормо-нального дисбаланса, функциональными и метаболическими сдвигами, свой-ственными синдрому системного воспалительного ответа при воздействии инфекционного стрессорного раздражителя.

Современные воззрения на синдром системного воспалительного отве-та или ответ острой фазы начали развиваться в 80-90-е годы ХХ века. К на-стоящему времени достаточно четко определены характерные признаки и механизмы этого процесса.

Участвуя в развитии воспалительного процесса инфекционной приро-ды, клетки лимфоидной, соединительной ткани и мононуклеарно-фагоцитарной системы продуцируют пептидные медиаторы - цитокины, с помощью которых оказывают дистантное действие на клетки нейроэндок-ринной регуляции, некоммитированные элементы лимфоидной ткани, сома-тические клетки различных внутренних органов, сигнализируя об инфекци-онной агрессии в урогенитальном тракте матери, маточно-плацентарном комплексе, в связи с ВУИ (Броун Р., 1995; Бэлк Р., 1995; Зайчик А.Ш., Чури-лов Л.П., 1999).

Установлено, что решающее значение для реализации синдрома сис-темного воспалительного ответа имеют интерлейкины (ИЛ), в частности, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, а также фактор некроза опухоли (ФНО)- ФНО -, ФНО-, интерфероны (ИФН)- ИФН -, ИФН-, колониестимулирующие факторы (КСФ) и другие, а также основные гормоны адаптации - катехоламины, глю-кокортикоиды, паратгормон (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999; Робинсон М.В., Труфакин В.А., 1999; Михайлова А.А., 2001). Указанные цитокины оказывают не только локальное действие, индуцируя развитие стереотипного комплекса сосудистых и тканевых изменений в очаге воспаления. Всасыва-ясь в системный кровоток из зоны инокуляции возбудителя, они вызывают развитие системных метаболических и функциональных расстройств, в част-ности, лихорадочной реакции, гормонального дисбаланса, вегетативной дис-тонии и свойственных ей нарушений деятельности внутренних органов и систем.

Вот почему в диагностике внутриутробного инфицирования плода в последние годы важная роль была отведена определению уровня провоспа-лительных цитокинов в крови матери. Метаболические и функциональные проявления синдрома системного воспалительного ответа при внутриутроб-ном инфицировании плода стереотипны при воспалении различной локали-зации и этиологии. Во-первых, как известно, под влиянием каскада провос-палительных цитокинов гепатоциты и макрофаги интенсивно синтезируют белки острой фазы – фибриноген, С-реактивный белок, амилоид А и Р, гап-тоглобин, церулоплазмин, антитромбин III, плазминоген, 2-макроглобулин, ферритин, орозомукоид и другие.

Так как многие из реагентов острой фазы принадлежат к гликопротеи-дам, - и - глобулинам, суммарным отражением этой реакции могут быть диспротеинемия, повышение СОЭ, усиление агрегационных свойств фор-менных элементов крови. Усиление синтеза белков острой фазы при воспа-лительном процессе, в частности, свойственном внутриутробному инфици-рованию плода, играет определенную патогенетическую роль в развитии ре-акций адаптации. Так, церулоплазмин, амилоид, гаптоглобин, С-реактивный белок, транскобаламин и 2-макроглобулин обладают свойствами антиокси-дантов, обеспечивая инактивацию свободных радикалов, образующихся в зо-не воспаления и за ее пределами при инфекционно-воспалительном процессе. Другая группа белков острой фазы – С-реактивный белок, лактоферрин, ком-племент – оказывает антимикробное действие (Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 1999). И, наконец, усиление продукции прокоагулянтных и антикоагулянт-ных факторов в комплексе метаболических проявлений синдрома системного воспалительного ответа оказывает регулирующее воздействие на коагуляци-онный потенциал крови.

Практически все вышеуказанные цитокины, особенно ИЛ-1, ИЛ-1, ФНО-, обладают свойствами эндопирогенов, вызывая в ряде случаев внут-риутробной инфекции развитие лихорадочной реакции (Pullicino E. A., Carli F., Poole S., 1990). ИЛ-1, продуцируемый в основном антигенстимулирован-ными макрофагами, является центральным «провокатором» всей системы цитокинов. Последний индуцирует освобождение ИЛ-8, ИЛ-6, КСФ, а также фактора некроза опухоли (ФНО), которые, в свою очередь, обеспечивают развитие лейкоцитоза (Зайчик А.Ш., Чурилев Л.П., 1999). ФНО известен в виде двух форм: ФНО--кахексин, вырабатываемый макрофагами, лимфоци-тами, аденоцитами, тучными клетками, микроглией, а также ФНО--лимфоксин – продукт В-лимфоцитов (Чеснокова Н.П., Михайлов А.В., 1995).

При совместном действии ФНО и ИЛ-1 возможно развитие токсиче-ских эффектов в желудочно-кишечном тракте, они способны в больших кон-центрациях вызывать деструкцию гепатоцитов, блокировать мембранное пищеварение и перистальтику кишечника, провоцировать рвоту и понос, ги-перкалиемию и ацидоз. Длительное комплексное воздействие на организм ФНО и ИЛ-1 при их массированном освобождении может быть причиной тяжелых функциональных и метаболических расстройств матери и летально-го исхода у плода.

ФНО активно стимулирует продукцию различными клетками окисли-телей, в частности, оксида азота, который вызывает парез сосудов с падением артериального давления, способствует развитию ДВС-синдрома. Биологиче-ское действие на организм цитокинового каскада при инфекционно-воспалительном процессе подавляется системой ингибиторов. К ним отно-сятся глюкокортикоиды и полипептидные тканевые ингибиторы ИЛ-1, в ча-стности, гликопротеин 18 кД, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста-, аутоантитела к цитокинам.

Таким образом, характер системных метаболических и функциональ-ных расстройств при инфекционно-воспалительном процессе, приводящем к внутриутробному инфицированию плода, в значительной мере определяется динамическим соотношением в крови и тканях матери и плода провоспали-тельного цитокинового каскада и их ингибиторов. Именно это соотношение определяет тяжесть системных расстройств функции различных органов, клинических проявлений и исход патологии.

Обращает на себя внимание тот факт, что характер и механизмы изме-нения цитокинового статуса при ВУИ плода практически не изучены и не систематизированы до настоящего времени. А между тем, показателями уровня провоспалительных цитокинов в крови беременных групп риска по ВУИ могут быть использованы в качестве ранних диагностических критери-ев развития инфекционного процесса еще в так называемый преиммунный или продромальный период.

Развитие комплекса системных функциональных и метаболических расстройств у матери и плода, а затем и у новорожденного, определяется не только каскадом цитокинопосредованных эффектов, но и стрессорными ней-роэндокринными механизмами (Селье Г., 1979, 1998; Пшенникова М.Г., 2000).

До настоящего момента в значительной мере не изучены характер и механизмы системных метаболических расстройств, свойственных внутри-утробному инфицированию плода, что затрудняет в ряде случаев диагности-ку и терапию указанной патологии. В связи с этим нами предпринята попыт-ка изучения состояния липопероксидации у беременных групп риска по ВУИ плода и установления роли избыточного образования продуктов свободнора-дикального окисления в развитии аутоинтоксикации.

предыдущий раздел | содержание| следующий раздел

Поиск в журналах РАЕ:

Хроника

27-29 октября 2020 г. книжная мультимедийная выставка в Барселоне

Российская Академия Естествознания приняла участие в прошедшей с 27 по 29 октября 2020 г. книжной мультимедийной выставке в Барселоне (Испания)

14-18 октября 2020 года Франкфуртская книжная выставка

Российская Академия Естествознания приняла участие в прошедшей 14-18 октября 2020 года Франкфуртской книжной выставке Frankfurter Buchmesse 2020.

Яндекс цитирования

Google+

© 2005–2020 Российская Академия Естествознания

Телефоны:
+7 499 709-8104, +7 8412 30-41-08, +7 499 704-1341, +7 8452 477-677, +7 968 703-84-33
+7 499 705-72-30 - редакция журналов Издательства
Тел/Факс: +7 8452 477-677

E-mail: stukova@rae.ru

Адрес для корреспонденции: 101000, г. Москва, а/я 47, Академия Естествознания.

Служба технической поддержки - support@rae.ru